俗话说“疾风知劲草,烈火知真金”。对医药行业来说,更是如此。
新冠疫情对全球的医疗新冠疫情的爆发对医疗卫生行业造成了巨大的挑战。就在不久前,全世界范围内,医疗防护用品、呼吸机、诊断试剂、药品、疫苗……都在告急。常规以年为单位的研发速度,变成以周甚至以天来计算,医护人员与死神抢夺生命,疫苗研发与病毒赛跑追逐。卫生系统产生了深远的影响。疫情当下,每个国家的医疗系统的能力、医疗医药的供给,以及科研技术的实力,都受到了考验。在我看来,面对新冠疫情的挑战,在医疗物资制造领域,中国可以称得上是完胜;在新冠药物开发方面,中国则暴露了不少问题;与此同时,中国正加入了全球范围的新冠疫苗的研发竞赛,未来希望和挑战将并存。
完胜:中国医疗制造
先看几个数据。根据中国《抗击新冠肺炎疫情的中国行动》白皮书,3月1日至5月31日的三个月内,中国向200个国家和地区出口巨量防疫物资,其中,口罩706亿只,防护服3.4亿套,护目镜1.15亿个,呼吸机9.67万台,检测试剂盒2.25亿人份,红外线测温仪4029万台。
纽约州州长科莫曾无奈地表示,所有的防疫物资的主要供应商都是中国:“在过去的40天里,所有的物资都来自中国。……现在到了新阶段,我们需要的检测试剂,它们(也)在中国制造......怎么会这样!”
可以想象,美国在医疗战略物资储备和供应链本地化上,一定会做出政策调整。但是,我们认为全球制造业产业链的彻底解构是很难发生的,中国制造业大国的地位很难被取代。中国制造最厉害和难以替代的地方,在于整个制造产业链和生态体系都集中在中国。
举例来说,欧美当然可以像中国一样,建立一些大规模自动化口罩生产线。建立自动化生产线不难,但几乎所有的配套原材料须需要从中国购买,甚至连生产线机器的日常维护和升级调整大概率也需要从中国派人过去。这在商业上是没有竞争力的。
当然,中国制造也有亟待改善的地方。就拿口罩而言,普通口罩产能上得快,立马就变成红海。但在高端口罩方面,比如能够达到N95规格的,就凤毛麟角了。5月7日,美国CDC发布了中国KN口罩抽检结果,99家中国口罩企业只有36家完全达到质量标准。另外,加拿大5月10日公布了50家中国KN口罩企业名单,要求实施产品召回。
另外医疗制造在供应链的某些核心技术方面,还受制于进口。比如熔喷布的生产设备,尤其是核心零部件喷丝板主要依赖进口。疫情期间零部件的供应缺档,造成熔喷布产能上不去,价格一度飙升翻了40倍。
但总体来说,中国医疗产品的制造,与许多其他工业品一样,供应链都集中在中国,产能规模和制造优势明显,为全世界的新冠防疫做出了不可磨灭的贡献。
受挫:新冠药物开发
中国在防疫物资的生产和供应方面完胜,但在新冠流行期间治疗药物的开发工作,遗憾的是并未提供世界性的药物产品,凸显出我国抗病毒创新药常规研究和开发能力的不足。
客观而言,面对新冠病毒,人类迄今尚未开发出一款新冠特效药,无论是“人民的希望”瑞德西韦,还是法拉匹韦,或是羟氯喹/氯喹,至多被证明有效而无法100%治愈新冠肺炎。
新冠流行高峰期(1月23日到2月27日)在中国临床试验注册中心注册了271个新冠病毒研究项目和临床试验,其中不仅有抗病毒药物,也有传统的中成药,甚至太极拳、大豆水提物(豆浆)的临床效果研究也都举起了抗新冠的旗帜。
然而从实际结果来看,这么多临床试验显然彼此“打架”,造成了宝贵的临床开发资源的浪费,最终得到国际主流医疗社会认可的研究结果基本没有。
即使是最火的莲花清瘟胶囊,虽然得到了中国工程院院士钟南山的鼎力推荐。但瑞典对莲花清瘟胶囊做了检测,称成分“只有薄荷醇”,该药品对于新冠病毒“没有作用”,禁止进口,不得用于治疗。另外,加拿大卫生部也警告不可进口。
客观地来说,莲花清瘟胶囊在国际上还没有得到国际主流医学界和政府机构的认可。其实可以说中国的271个新冠药物开发项目和临床试验,尚没有给世界贡献出有用的新冠药物治疗产品。
这里值得一提的是“人民的希望”-瑞德西韦在中美两地临床试验的不同经历和结果。虽然中国几乎是全球最早的从2月初就开展临床试验,但到4月底,中日友好医院曹彬主导的这两项临床试验宣布终止。其中重症组最后入组237例,只招募到计划病例的约一半数量。而轻中症组因入组病例太少而无任何结果。应该说,瑞德西韦在中国的临床试验碰到最大的问题不是临床设计,而是招募病人困难。其中部分原因是中国的疫情很快得到控制,患者数量迅速下降。但不可否认的一点,太多临床试验同时启动,争夺有限的患者资源。站在国际药物开发标准,中国的271个临床中瑞德西韦应该是最有可能得到国际认可的新冠药物产品,本来应该在临床资源上得到优先保障。
与此同时,在短短不到半年的时间里,瑞德西韦在全球经历了各种临床试验,最终在多国实现获批,并快速开启了商业化之路。目前瑞德西韦仍然是全球范围内唯一一个获得批准的抗新冠药物。
坚持科学方法和标准,是有效创新的关键。相较于中国270多个临床试验没有形成主流科学的结论,美国的临床试验一般都能够形成明确结论, 对于错误的方向,也能具备纠错机制。例如,美国国家卫生研究院于6月20日宣布,经过470名患者临床试验表明,羟氯喹治疗新冠住院患者没有获得明显益处,且副作用较大。基于这个结果,美国食品和药物管理局决定撤销了氯喹和羟氯喹治疗新冠患者的紧急使用授权。而对于达成的正面结论,可以作为后人研究的基础,比如瑞德西韦证明了新冠病毒是可以被药物抑制的,据此科学家可以开发更好的药物。日久积累,可以搭建科学技术创新的大厦。
随着新冠疫情的持续弥漫和常态化,未来新冠药物的开发将极有可能成为一种新常态。我们认为,新药开发是一个严肃严谨的过程,不是说现在风口来了,我们就要一拥而上。很多风口并不是说风来了,就谁都可以上。风口其实是给有准备的人的。
希望:疫苗研发争分夺秒
截至6月底,全球新冠累计确诊数突破了1000万例,且疫情仍在加速蔓延。根据专家预测,疫情将至少持续到今冬明春,甚至长期与人类共存。在这样的背景下,新冠疫苗将是世界的希望。
疫苗能否开发成功还是未知数。比如艾滋病疫苗就研究多年,一直没有研发成功。流感疫苗虽然有,但只能达到部分保护,而且每年需要更新。
目前全球有多达183个新冠疫苗开发项目。常规疫苗开发周期在5年以上。新冠疫情下,疫苗研发的时间将会大大缩减,预计最早的试验疫苗将于今年秋冬季节用于预防性接种。由于各国公共卫生领域的专家普遍担忧今年秋冬季节新冠疫情反扑回来,所以都把疫苗研发的工作看得非常重,正在开足马力研发。
截至6月下旬,全球已经有15项疫苗研发项目进入临床试验阶段。其中7项为我国主导开展的研发项目,包括康希诺 Ad5 载体疫苗项目,北京所、武汉所、昆明所、北京科兴灭活疫苗项目,以及智飞生物重组蛋白疫苗项目。海外疫苗研发来看,Moderna 公司和 BioNTech 公司 RNA 疫苗、Inovio 公司 DNA 疫苗、牛津大学 ChAd 载体疫苗以及 Novavax 蛋白亚单位疫苗研发进展亦处于领先地位。
当前我国疫苗的多个项目已步入II期和III期临床试验,其中我国北京所、武汉所、康希诺等机构和公司的项目已经完成II期临床试验受试者接种,并陆续揭盲。由于 III 期临床试验需要有真实感染环境,开展国际合作成为当前数个领跑项目的首选。比如,中国生物武汉所灭活疫苗已获批于阿拉伯联合酋长国开展III期临床试验。
总体来说,国内至少有十余家企业在国家统一领导下开发各类新冠疫苗,包括灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗5条技术路线。
从疫苗研发技术来看,灭活疫苗是最传统的研发路径,在体外培养新冠病毒后灭活,但仍能刺激人体免疫系统产生抗体。其优点在于制备简单快速,工艺成熟。但对于高传染性的新冠病毒,其大量生产对建设能力和设施安全性要求很高。也有接种剂量大,免疫期短等不足,最大的缺点是可能引起抗体增强效应,个别情况会增强病毒在体内的感染复制,引发严重疾病等不良反应。
相比而言,载体疫苗技术也比较成熟,优点在于安全性高,引发的不良反应少,但缺点在于如果人体曾感染过载体病毒,体内存在抗体,则可能攻击疫苗载体,降低疫苗有效性。
美国的核酸疫苗另辟蹊径,大大加速了研发进程,并且疫苗有良好的耐受性,可以引发对病原的持久免疫反应。但由于mRNA疫苗研发技术尚处于早期阶段,有许多未知的困难。即使试验一切顺利,Moderna 疫苗最快也要到明年的上半年才有希望投入使用。此外,从生产角度来看,该技术研发的疫苗大规模生产尚未完成配套,即使投入使用,可能成本过高,一些国家和地区无法负担。
中国疫苗开发体制是以政府领导,国有机构主导,民营企业补充。由于主要采取成熟技术路线,对技术创新相对要求不高,可以发挥中国在生产建设能力和开发资源协调的优势。可以说是集中力量办大事的模式。
欧美的新冠疫苗开发是以创新性公司(如Moderna, Novavax)或大学主导研发,国际药厂巨头(强生,阿斯利康,辉瑞)合作产业化和推广,以创新和市场力量推动为主要模式。
从某种程度上,疫苗研发的巅峰对决,既是技术之争,也是研究方法乃至科研体制的竞赛。如何能为国民乃至世界提供优质可负担的免疫方案,既是中国生物医药产业面临的挑战,更是机遇。但无论如何,本次疫情后,我国对于公共卫生健康和医药研发的投入必然会持续加大。把握产业和政策窗口契机,将中国制造升级为中国创新,为世界提供更多中国方案,将是我国生物医药产业未来面临的头号课题。
